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Bei HMSN Typ 2 handelt es sich um die axonale Formen, die autosomal-dominant vererbt werden. Sie machen ca. 1/3 aller dominant vererbten HMSN-Fälle aus.


Klinisch ähneln die Verläufe der HMSN Typ 1: distale Schwäche, Muskelatrophie, Verlust der Sensibilität und Fußdeformationen. Allerdings variiert Typ 2 sehr stark im Alter, in dem sie ausbricht und darin, wie stark ein Patient durch die Erkrankung behindert wird. Auch behalten Typ 2 Patienten oft ihre tieferen Sehnenreflexe.

 

Typ 2A:

Der Typ 2A verursachende Defekt liegt auf Chromosom 1p36 auf dem MFN2-Gen. Dieses Gen mutiert und ist an der Verschmelzung von Mitochondrien, den "Energiekraftwerke" der Zellen, beteiligt.

Der Verlauf des Typ 2A ist oftmals schwer und kann mit einer Atrophie der Augenmuskeln einhergehen.

 

Typ 2B:

Typ 2B geht einher mit starker Geschwürbildung. Der Defekt liegt auf Chromosom 3, dem RAB 7 Protein. HMSN 3B verursacht hauptsächlich sensorische Störungen, was zu der Überlegung führt, ob es sich bei diesem Typ wirklich um eine HMSN handelt und nicht eher um eine sensorische Neuropathie.


Typ2C:

Typ 2C ist eine sehr seltene Form, die neben den "üblichen" HMSN-Symptomen mit Stimmbandlähmung einhergehen kann. Der Defekt liegt auf Chromosom 12.

 

Typ 2D:

Der HMSN 2D-Defekt liegt auf Chromosom 7p14 und als Ursache für den Defekt wurde eine Mutation im Glycyl tRNA Synthetase Gen gefunden. Dieser Typ verläuft unvorhersehbar, weil manche Patienten sensomotorische Neuropathien aufweisen, während andere "nur" motorische Symptome zeigen.


Typ 2E:

Der Defekt, der Typ 2E verursacht, liegt auf Chromosom 8p21 und Studien haben gezeigt, dass eine Mutation im NEFL-Gen (Neurofilament Light Gene) die Ursache ist. 

Typ 2F:
Auslöser für Typ 2F sind dominante Mutationen im HSPB1-Gen. Daneben können andere Mutationen in diesem Gen einen rein motorischen Phänotyp auslösen, die sogenannte distale Hereditäre Motorische Neuropathie (HMN) 2b.

Typ 2F macht sich zwischen dem 6 und 54 Lebensjahr bemerkbar und geht mit einer Gangstörung einher. Die Schwäche ist distal, einige Patienten haben auch eine proximale Schwäche in den Beinen. Die Schwäche in den Beinen beginnt recht früh im Krankheitsverlauf, die Schwäche in den Armen dagegen tritt erst nach 5 bis 10 Krankheitsjahren auf.
Der Verlauf kann schwer sein und mit dem typischen HMSN-Fuß einhergehen. Der Verlauf ist umso schwerer, je früher die Erkrankung beginnt.
Der Verlust der Sensorik in Füßen und Händen betrifft einige Patienten, dieser ist aber eher milde.

Der Verlauf schreitet langsam fort, Invalidität tritt nach 15 bis 20 Jahren Krankheit auf.

Typ 2K:
Typ 2K ist eine autosomal-dominant vererbte Mutation in GDAP1-Gen (im Gegensatz zu Typ 4a, welche autosomal-rezessiv vererbt wird).
Ca. 25% der Betroffenen mit einer Mutation im GDAP1-Gen haben Typ 2K und die restlichen 75% haben den rezessiv-vererbten Typ 4A. Es gibt also zwei Mutationen in diesem Gen, die eine HMSN auslösen können.

Der Beginn der Symptome variiert, ungefähr ¼ der Patienten haben Symptome vor dem 10. Lebensjahr, bei 41% beginnen die Symptome zwischen dem 10. und 30. Lebensjahr, be 20% liegt der Beginn nach dem 30. Lebensjahr und bei 14% erst nach dem 50. Lebensjahr. Weniger als 10% der CMT 2K-Betroffenen sind dauerhaft auf einen Rollstuhl angewiesen.

Typ 2O:

Typ 2O wird durch eine Krankheitsauslösende Variantemim DYNC1H1-Gen ausgelöst. Gewöhnlich ist dies eine reine motorische Form der HMSN, mit wenig bis gar keinen sensorischen Problemen.
Bislang wurde nur eine Variante in diesem Gen gefunden, die Typ 2O verursacht. Andere Varianten in diesem Gen werden mit einer Reihe von Zuständen in Verbindung gebracht, von denen einige ähnlich der HMSN sind (
spinale Muskelatrophie mit niedrigerer Extremitätsvorherrschaft, alias SMA-LED), während andere weniger ähnlich sind (cHSP: complicated hereditary spastic parapglegia, dt. komplizierte vererbte spastischen Paraplegie)

 

Typ 2P:

Typ 2P ist eine seltene Form der HMSN, welche durch Mutationen im LRSAM1-Gen verursacht werden. Es gibt nur eine sehr wenige Berichte über diesen Typ in der Literatur, so dass die weitere Forschung abgewartet werden muss, um diesen HMSN-Typ besser zu verstehen.

Der klinische Phenotyp kann zusammengefasst als relativ milde und langsam fortschreitende axonale Neuropathie beschrieben werden, die in der zweiten oder dritten Lebensdekade beginnt.
Die meisten Betroffene über 30 Jahre haben einige motorische Symptome und Hohlfüße. Es gibt einige Berichte über auftretende Faszikulationen (unwillkürliche Bewegungen kleiner Muskelgruppen) oder unwillkürliche Muskelzuckungen in den Beinen. Auch erektile Dysfunktion wird beschrieben.
Betroffene können einen erhöhten CK-Wert (Creatin Kinase) haben, welches geschädigte Muskulatur anzeigt (gewöhnlich bei HMSN nicht erhöht).

 

Typ 2S:
CMT2S wurde erstmals im Jahr 2014 entdeckt. CMT2S wird durch eine Mutation im IGHMBP2-Gen verursacht. IGHMBP2-Genmutationen können sich mit zwei verschiedenen Phänotypen präsentieren:
1. die schwere SMARD1 (Spinal Muscular Atrophy associated with Respiratory Distress) oder
2. die mildere CMT2S.
Beide sind selten und werden rezessiv vererbt. Abhängig von den spezifischen Mutationen haben die Patienten entweder SMARD1, verursacht durch autosomal rezessive Mutationen im IGHMBP2-Gen (das nicht mit dem Myelinprotein MBP verwandt ist), oder sie haben CMT2S, was zu langsam fortschreitender Schwäche, Auszehrung und Sensibilitätsverlust mit einer für CMT2 typischen axonalen Neuropathie führt, jedoch ohne signifikante Beeinträchtigung der Atmung.

Typ 2Z:
Typ 2Z wird durch krankheits-verursachende Varianten im MORC2-Gen verursacht.
Manche Betroffene weisen eine generelle Schwäche schon in der Kindheit auf, während andere eine im Erwachsenenalter beginnende Schwäche zeigen, die auch mit proximalem Muskel- und Sensorischem Verlust einhergehen kann. Krämpfe in den Beinen ist vielfach das erste Symptom der Erkrankung.
Diese Form der HMSN betrifft nicht nur die Extremitäten, sondern breitet sich im Laufe von Dekaden weiter aus. Auch die Muskulatur oberhalb von Knien und Ellbogen ist betroffen, u.a. auch die Hüftmuskulatur sowie der Deltamuskel (Schulter) und die Nackenmuskulatur.
Betroffene dieses Typs können über die Jahre Hilfsmittel benötigen, ein Rollstuhl wird meistens um das 50. Lebensjahr notwendig.

Es wird vermutet, dass es sich bei HMSN 2Z um eine häufige Form der HMSN handelt. Da man diesen Gendefekt aber erst 2016 in Verbindung mit der HMSN gebracht hat, muss abgewartet werden, wie viele Betroffene nun mit diesem Typ identifiziert werden.
Dieses Gen scheint auch eine hohe Mutationswahrscheinlichkeit zu haben. Es wird geschätzt, dass bis zu 75% der Betroffenen die ersten in ihrer Familie mit diesem Typ sind.